Призначення:

Кальцію фолінат використовується як захисний засіб від токсичних ефектів терапії середніми і високими дозами метотрексату.

Кальцію фолінат застосовується у комбінації з 5-фторурацилом при лікуванні метастичного колоректального раку.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛЕЙКОФОЗИН

(LEUKOFOSIN)

Склад:

Діюча речовина: 1 флакон містить кальцію фолінату 32,41 мг або 108,05 мг, що еквівалентно 30 мг або 100 мг фолінової кислоти;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідрохлорид, вода для ін’єкцій.


Лікарська форма.

Розчин для ін’єкцій.



Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії.

Код АТС V03A F03.



Клінічні характеристики.

Показання.

Кальцію фолінат використовується як захисний засіб від токсичних ефектів терапії середніми і високими дозами метотрексату.

Кальцію фолінат застосовується у комбінації з 5-фторурацилом при лікуванні метастичного колоректального раку.



Протипоказання.
Підвищена чутливість до кальцію фолінату або будь-якої іншої речовини, що входить до складу препарату;
перніциозна анемія та інші мегалобластні анемії, спричинені дефіцитом вітаміну В12;
вагітність і період годування груддю.



Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують внутрішньом’язово або внутрішньовенно (болюсно або інфузійно).

При лікуванні високими дозами метотрексату слід проводити кальціумфолінатний захист за допомогою парентерального введення фолінової кислоти пацієнтам із синдромами мальабсорбції або іншими шлунково-кишковими розладами, при порушеннях всмоктування тонким кишечником, коли ентеральна абсорбція пероральної форми препарату не гарантована. Дози вище 50 мг слід вводити тільки парентерально.

Кальціумфолінатний захист є необхідним при застосуванні метотрексату в дозах, що перевищують 500 мг/м2 поверхні тіла, і такі заходи є бажаними при застосуванні метотрексату в дозах 100-500 мг/м2 поверхні тіла. Зазвичай перша доза фолінової кислоти становить 15 мг (6-12 мг/м2), вводять її через 12-24 години (найпізніше через 24 години) від початку введення метотрексату. Такі ж дози вводять кожні 6 годин протягом 72 години.

Дози і схеми лікування кальцію фолінатом залежать від доз і схем терапії середніми і високими дозами метотрексату, а також наявності токсичних ефектів та індивідуальної екскреції метотрексату, тому за відповідною інформацією доцільно звертатися до протоколу лікування метотрексатом.

Протягом лікування потрібно перевіряти рівень креатиніну і метотрексату щодня. У пацієнтів зі зниженим виведенням метотрексату кальцію фолінат застосовують доки плазмова концентрація метотрексату не буде нижче 0,05 мкмоль/л. У випадку, якщо протягом 24 годин концентрація креатиніну підвищується більш ніж на 100 %, або плазмова концентрація креатиніну перевищує 50 мкмоль/л, дозу фолінової кислоти треба підвищувати до 100 мг/м2 кожні 3 години, доки плазмова концентрація метотрексату не знизиться до менш ніж 1 мкмоль/л. Застосування фолінової кислоти у дозі 10 мг/м2 поверхні тіла та гідратацію пацієнта (3 л/добу), а також алкалінізацію сечі (рН ≥7,0) розчином бікарбонату натрію продовжують до зниження плазмової концентрації метотрексату нижче 0,05 мкмоль/л.

У випадку передозування метотрексату захисну терапія фоліновою кислотою слід починати одразу, у випадку уповільненої елімінації метотрексату лікування потрібно проводити 24 години.

Доза фолінової кислоти, необхідна для контролю гематологічної токсичності антагоністів фолієвої кислоти з меншою афінністю до дигідрофосфат-редуктази (триметоприм, пириметамін), значно нижча і становить 5 – 15 мг на добу.

Виразки у ротовій порожнині, що можуть з’являтись при лікуванні метотрексатом, можливо лікувати місцево розчином фолінату кальцію, але слід бути обережним і уникати ковтання препарату.

Наведені нижче рекомендації можуть бути орієнтиром при визначенні доз і схем кальціумфолінатного захисту.
Клінічний статус
Дослідження метотрексату та креатиніну плазми
Доза фолінової кислоти та тривалість лікування

Нормальна елімінація метотрексату
Плазмова концентрація метотрексату 10 мкмоль/л через 24 години після застосування, 1 мкмоль/л через 48 годин та менше 0,2 мкмоль/л через 72 години.
10 мг/м2 внутрішньом’язово або внутрішньовенно кожні 6 годин, до 60 годин (10 доз у 24 години з початку лікування метотрексатом).

Зниження елімінації метотрексату
Плазмова концентрація метотрексату залишається приблизно 2 мкмоль/л через 72 години та 0,05 мкмоль/л через 96 годин після застосування.
10 мг/м2 внутрішньом’язово або внутрішньовенно кожні 6 годин, застосовують тривало, до зниження плазмової концентрації метотрексату нижче 0,05 мкмоль/л.

Виражені порушення елімінації метотрексату та/або гостра ниркова недостатність
Плазмова концентрація метотрексату через 24 години становить 50 мкмоль/л або більше, більше 5 мкмоль/л через 48 годин, у той час як рівень креатиніну зростає більш ніж на 100 % протягом 24 годин після застосування метотрексату (або збільшення до 0,5 мг/дл чи більше, до 1 мг/дл).
100 мг/м2 кожні 3 години, до зниження плазмової концентрації метотрексату нижче 1 мкмоль/л, після цього по 10 мг/м2 внутрішьовенно кожні 3 години до зниження плазмової концентрації метотрексату нижче

0,05 мкмоль/л.




Призначення фолінової кислоти з 5-фторурацилом при колоректальному раку:

- фолінову кислоту у дозі 200 мг/м2 поверхні тіла вводять шляхом повільної внутрішньовенної ін’єкції протягом щонайменше 3 хвилин. Після цього вводять 5-фторурацил у дозі 370 мг/м2 поверхні тіла шляхом внутрішньовенної ін’єкції;

- фолінову кислоту у дозі 20 мг/м2 поверхні тіла вводять шляхом внутрішньовенної ін’єкції. Після цього шляхом внутрішньовенної ін’єкції вводять 5-фторурацил у дозі 425 мг/м2 поверхні тіла.

Лікування проводять щоденно протягом 5 днів.

Наступний 5-денний цикл повторюють кожні 4 тижні, а потім кожні 4-5 тижнів, якщо токсичні ефекти 5-фторурацилу не зменшуються. Якщо протягом попереднього лікування фоліновою кислотою з 5-фторурацилом з’явились помірні порушення з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) або системи крові, дозу 5-фторурацилу необхідно знизити на 20 %, а при виражених порушеннях на 30 %. У пацієнтів без проявів порушень з боку ШКТ або системи крові протягом лікування дозу 5-фторурацилу можливо збільшити на 10 %. Доза фолінової кислоти не потребує корекції.

Лейкофозин – розчин для ін’єкцій, який вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово.

Дітям препарат застосовують за стандартними схемами у перерахуванні на 1 м2 поверхні тіла.

Приготування розчину:

Для внутрішньовенної інфузії препарат розводять 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду. У випадку розведення 5% розчином глюкози концентрація розчину для інфузій не повинна бути нижчою за 0,2 мг/мл. Враховуючи високий вміст кальцію у фоліновій кислоті (максимум 160 мг), препарат слід вводити внутрішньовенно протягом 1 хвилини.

Готовий розчин для інфузій необхідно використати одразу після приготування. Препарат повинен бути прозорий та без видимих часток. Доведена хімічна та фізична стабільність готового розчину протягом 24 годин при зберіганні при температурі 15 – 25 0С.

5-фторурацил та фолінову кислоту слід застосовувати окремо з метою запобігання преципітації.



Побічні реакції.

Алергічні реакції у вигляді кропив’янки. Можливий розвиток анафілактичного шоку.

Передозування.

Фолінова кислота не є токсичною при застосуванні у коректній дозі. За винятком можливих алергічних реакцій, високі дози фолінової кислоти не пов’язані з іншими побічними реакціями, але можуть знизити дію антагоністів фолінової кислоти та протиепілептичні ефекти фенобарбіталу, піримідину та фенітоїну.



Застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних щодо небезпеки застосування препарату у період вагітності і годування груддю немає. Препарат можливо призначати пацієнтам у період вагітності і годування груддю тільки після суворої оцінки лікарем призначення фолінової кислоти з точки зору – ризик/користь.



Діти.

Застосування фолінової кислоти у високих дозах може зменшити плазмові концентрації та антиепілептичні ефекти фенобарбіталу та фенітоїну, збільшуючи частоту конвульсивних кризів у дітей, які схильні до конвульсій.



Особливі заходи безпеки.

Тільки кваліфікований персонал повинен розводити розчин перед внутрішньовенним застосуванням. Персонал повинен застосовувати захисні засоби (рукавиці, халати, маски, захисні окуляри та ін.), процедуру розведення треба проводити у спеціально відведеній зоні.

У випадку потрапляння розчину на шкіру або слизові оболонки місце потрапляння необхідно ретельно промити водою.



Особливості застосування.

У пацієнтів, які страждають на синдроми мальабсорбції або шлунково-кишкових розладів через хіміотерапію антагоністами фолінової кислоти, бажане парентеральне застосування фолінової кислоти.

Фолінова кислота не має ніякого впливу на негематологічну токсичність метотрексату, наприклад, на нейротоксичність. Оскільки препарат виводиться через нирки, існує великий ризик токсичних реакций у пацієнтів з дисфункцією нирок.

Клінічні дані показали суттєві відмінності щодо відповіді на застосування фолінової кислоти між молодими та літніми пацієнтами. Вірогідність порушення функції нирок вище у літніх пацієнтів, тому регулювання дози та контроль за функцією нирок слід проводити ретельніше.

Через те, що фолінова кислота збільшує токсичність 5-фторурацилу, лікування колоректального раку даною комбінацією потребує ретельного контролю під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування хіміотерапевтичними та антиметаболічними засобами. Особливу увагу треба приділяти пацієнтам літнього віку та виснаженим пацієнтам протягом 1 та 2 циклів лікування через ризик тяжких проявів токсичності. Необхідно ретельно слідкувати за кількістю тромбоцитів та лейкоцитів та перевіряти їх кількість щотижнево. Перед кожним циклом необхідно ретельно перевіряти ектроліти крові та печінкові тести.

Корекція доз 5-фторурацилу при вираженій токсичності проводиться наступним шляхом:
Діарея та/або стоматит
лейкоцити/мм3
тромбоцити/мм3
Доза

5-фторурацилу

Помірна

Тяжка
1 000 - 1 900

<1 000
25 000 - 75 000

<25 000
знижується на 20 %

знижується на 30 %




У пацієнтів, які не мають проявів шлунково-кишкової токсичності та токсичності з боку системи кровотворення протягом попередніх циклів лікування, доза 5-фторурацилу може бути збільшена на 10 %. Якщо протягом перших двох тижнів після лікування кількість тромбоцитів та лейкоцитів не відновлюється (кількість лейкоцитів не перевищує 4000/мм3, кількість тромбоцитів не перевищує 130000/мм3), лікування слід припинити. Повне фізичне обстеження (радіологічне, якщо застосовувалось) слід проводити перед кожним циклом. Якщо ріст пухлини прогресує, лікування необхідно припинити.



Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Через можливість виникнення симптомів інтоксикації в процесі лікування питання щодо здатності керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами вирішує лікар.



Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сумісне застосування Лейкофозину з фенобарбіталом, фенітоїном і примідоном спричиняє зниження їх протиепілептичної активності. Лейкофозин може призвести до посилення як терапевтичної, так і токсичної дії 5-флуороурацилу, у зв'язку з чим при сумісному застосуванні доза 5-флуороурацилу повинна бути знижена.



Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лейкофозин є відновленою формою фолієвої кислоти і застосовується як антидот лікарських засобів, що діють як антагоністи фолієвої кислоти. Ця сполука відома також як фолінієва кислота або цитворум-фактор. Антагоністи фолієвої кислоти, такі як метотрексат, інгібують дигідрофолатредуктазу і, таким чином, перешкоджають утворенню фолінової кислоти тетрагідрофолату, що слугує важливим кофактором перенесення одновуглецевих залишків у біосинтезі нуклеїнових кислот. В результаті відбувається блокування синтезу нуклеїнових кислот і клітинного поділу. Лейкофозин, на відміну від фолієвої кислоти, не потребує відновлення дигідрофолатредуктазою для перетворення у тетрагідрофолат, що дозволяє при його застосуванні відновити порушений процес біосинтезу ДНК, РНК і білків. Захисна дія Лейкофозину проявляється тільки відносно здорових клітин. Таким чином, Лейкофозин, що вводиться у відповідний момент часу, запобігає токсичній дії метотрексату на клітини кісткового мозку і шлунково-кишкового тракту, але істотно не впливає на вже отриманий нефротоксичний ефект препарату. Лейкофозин також може підсилювати протипухлинну дію 5-фторурацилу. При взаємодії цих двох препаратів утворюється стабільний комплекс трьох компонентів, що містять тимідилатсинтетазу, яка затримує синтез ДНК.

Фармакокінетика.

Кальцію фолінат перетворюється переважно в активний метаболіт 5-метилтетрагідрофолат. Також біотрансформується в слизовій оболонці кишечнику. Максимальна концентрація відновленого фолату в сироватці крові досягається при внутрішньом'язовому введенні препарату в середньому через 40 хвилин. Початок дії препарату: при внутрішньом'язовому введенні – 10-20 хвилин, при внутрішньовенному введенні – менш ніж через 5 хвилин. Тривалість дії – приблизно 3-6 годин незалежно від способу застосування. Період напіввиведення становить приблизно 6 годин. 80-90% препарату виводиться нирками і 5-8% - з калом.



Фармацевтичні характеристики.

основні фізико-хімічні властивості:

прозорий розчин трохи жовтуватого кольору.



Несумісність. Розчини кальцію фолінату не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять бікарбонати, через їх хімічну нестабільність. 5-фторурацил та фолінову кислоту слід застосовувати окремо з метою запобігання преципітації.



Термін придатності.

2 роки.



Умови зберігання.

Зберігати у сухому захищеному від світла недоступному для дітей місці при температурі від 2 до 8 0С.



Упаковка.

По 3 мл (30 мг) або 10 мл (100 мг) у флаконі, по 1 флакону в картонній пачці.



Категорія відпуску.

За рецептом.